Se sabe desde hace tiempo que una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer, y de la mayoría de las demás enfermedades neurodegenerativas, es la aglomeración de agregados de proteínas insolubles en el cerebro. Durante el envejecimiento normal sin enfermedad, también se produce una acumulación de proteínas insolubles.
Hasta la fecha, los enfoques de los tratamientos de la enfermedad de Alzheimer no han abordado la contribución de la insolubilidad de las proteínas como fenómeno general, sino que se han centrado en una o dos proteínas insolubles. Los investigadores de Buck han completado recientemente un estudio sistemático en gusanos que dibuja un intrincado panorama de las conexiones entre las proteínas insolubles en las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento. Además, el trabajo demostró una intervención que podría revertir los efectos tóxicos de los agregados potenciando la salud mitocondrial.
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"Basándonos en nuestros descubrimientos, dirigirnos a las proteínas insolubles podría constituir una estrategia para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el envejecimiento", afirma Edward Anderton, doctor, becario postdoctoral en el laboratorio de Gordon Lithgow y coprimer autor de un estudio que aparece en el número del 16 de mayo de la revista GeroScience.
"Nuestro estudio muestra cómo el mantenimiento de unas mitocondrias sanas puede combatir la aglomeración de proteínas relacionada tanto con el envejecimiento como con el Alzheimer", afirma Manish Chamoli, doctor e investigador científico del laboratorio de Gordon Lithgow y Julie Andersen, y coprimer autor del estudio. "Al potenciar la salud mitocondrial, podemos potencialmente ralentizar o revertir estos efectos nocivos, ofreciendo nuevas formas de tratar tanto el envejecimiento como las enfermedades relacionadas con la edad".
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Los resultados apoyan la hipótesis de la gerociencia
La estrecha relación entre las proteínas insolubles que favorecen el envejecimiento normal y las enfermedades también refuerza la hipótesis de la gerociencia sobre cómo se producen el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.
Diríamos que este trabajo apoya realmente la hipótesis de la gerociencia de que existe una vía común a la enfermedad de Alzheimer y al propio envejecimiento. El envejecimiento impulsa la enfermedad, pero los factores que te ponen en el camino hacia la enfermedad se producen en realidad muy pronto."
Gordon Lithgow. PhD, Profesor de Buck, Vicepresidente de Asuntos Académicos y autor principal del estudio.
El hecho de que el equipo descubriera un proteoma insoluble central enriquecido con numerosas proteínas que no se habían tenido en cuenta antes crea nuevos objetivos de exploración, dijo Lithgow. "En cierto modo, levanta la bandera sobre si deberíamos estar pensando en cómo es el Alzheimer en personas muy jóvenes", dijo.
Más allá del amiloide y la tau
Hasta la fecha, la mayor parte de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en la acumulación de dos proteínas: la beta amiloide y la tau. Pero en realidad hay miles de otras proteínas en estos agregados insolubles, dijo Anderton, y se desconocía su papel en la enfermedad de Alzheimer. Además, añadió, su laboratorio y otros han observado que durante el proceso normal de envejecimiento sin enfermedad también se produce una acumulación de proteínas insolubles. Estas proteínas insolubles procedentes de animales envejecidos, al mezclarse con beta amiloide en el tubo de ensayo, aceleran la agregación del amiloide.
El equipo se preguntaba cuál era la conexión entre la acumulación de agregados del Alzheimer y el envejecimiento sin enfermedad. Centrándose en la proteína beta amiloide, utilizaron una cepa del gusano microscópico Caenorhabditis elegans, utilizado desde hace tiempo en estudios sobre el envejecimiento, que ha sido modificada para producir proteína amiloide humana.
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Anderton afirma que el equipo sospechaba que podrían observar que la beta amiloide provoca cierto nivel de insolubilidad en otras proteínas. "Lo que descubrimos es que la beta amiloide provoca una insolubilidad masiva, incluso en animales muy jóvenes", explica Anderton. Descubrieron que hay un subconjunto de proteínas que parecen ser muy vulnerables a volverse insolubles, ya sea por la adición de beta amiloide o durante el proceso normal de envejecimiento. A ese subconjunto vulnerable lo denominaron "proteoma insoluble central".
El equipo demostró a continuación que el proteoma insoluble central está repleto de proteínas que ya se han relacionado con distintas enfermedades neurodegenerativas además de la enfermedad de Alzheimer, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la enfermedad por priones.
"Nuestro trabajo demuestra que el amiloide podría estar actuando como impulsor de esta agregación normal del envejecimiento", afirma Anderton. "Ahora tenemos pruebas claras, creo que por primera vez, de que tanto el amiloide como el envejecimiento afectan a las mismas proteínas de forma similar. Es muy posible que se trate de un círculo vicioso en el que el envejecimiento impulsa la insolubilidad y el beta amiloide también, y ambos se empeoran mutuamente".
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La proteína amiloide es muy tóxica para los gusanos y el equipo quería encontrar una forma de revertir esa toxicidad. "Dado que cientos de proteínas mitocondriales se vuelven insolubles tanto durante el envejecimiento como después de expresar beta amiloide, pensamos que si podemos aumentar la calidad de la proteína mitocondrial utilizando un compuesto, entonces tal vez podamos revertir algunos de los efectos negativos de la beta amiloide", dijo Anderton. Eso es exactamente lo que descubrieron, utilizando Urolitina A, un metabolito intestinal natural que se produce cuando comemos frambuesas, nueces y granadas y que se sabe que mejora la función mitocondrial: retrasó significativamente los efectos tóxicos de la beta amiloide.
"La importancia de las mitocondrias es algo que salta a la vista", afirma Anderton. Los autores recuerdan que la salud de las mitocondrias es fundamental para la salud general. "Las mitocondrias tienen un fuerte vínculo con el envejecimiento. Tienen un fuerte vínculo con la beta amiloide", dijo. "Creo que el nuestro es uno de los pocos estudios que demuestra que la insolubilidad y la agregación de esas proteínas podrían ser el vínculo entre ambas".
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"Como las mitocondrias son tan fundamentales en todo esto, una forma de romper el círculo vicioso del deterioro es sustituir las mitocondrias dañadas por mitocondrias nuevas", dijo Lithgow. "¿Y cómo se hace eso? Haciendo ejercicio y siguiendo una dieta sana".
