Los investigadores han logrado un avance significativo en la comprensión de la genética del trastorno del espectro autista (TEA) al centrarse en mutaciones genéticas especiales y su impacto en genes vecinos.
El estudio demuestra que las mutaciones dentro de los promotores en determinadas regiones del genoma pueden afectar indirectamente a los genes relacionados con el TEA debido a la estructura tridimensional del genoma. De acuerdo a portal de Neuro Ciencia.
Este hallazgo desafía el enfoque tradicional centrado en las regiones codificadoras de proteínas y las mutaciones directas en genes relacionados con el TEA, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la compleja arquitectura genética del TEA.
Datos clave:
El estudio identifica que las mutaciones de novo en los promotores del genoma dentro de dominios específicos asociados topológicamente (TAD) pueden afectar a los genes relacionados con el TEA.
Los investigadores utilizaron un amplio conjunto de datos de más de 5.000 familias, lo que lo convierte en uno de los estudios más extensos de todo el genoma del TEA.
El descubrimiento tiene implicaciones para futuras estrategias diagnósticas y terapéuticas del TEA, y sugiere la necesidad de ir más allá de las mutaciones genéticas directas.
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Investigadores del Centro RIKEN de Ciencias del Cerebro (CBS) examinaron la genética del trastorno del espectro autista (TEA) analizando mutaciones en los genomas de individuos y sus familias.
Descubrieron que un tipo especial de mutación genética contribuye a este trastorno de forma distinta a las mutaciones típicas.
En esencia, debido a la estructura tridimensional del genoma, las mutaciones son capaces de afectar a genes vecinos que están relacionados con el TEA, explicando así por qué el TEA puede aparecer incluso sin mutaciones directas en genes relacionados con el TEA.
Este estudio se publicó en la revista Cell Genomics.
El TEA es un grupo de trastornos caracterizados en parte por comportamientos repetitivos y dificultades en la interacción social. Aunque se da en familias, la genética de su heredabilidad es compleja y sólo se conoce parcialmente.
Los estudios han demostrado que el alto grado de heredabilidad no puede explicarse simplemente observando la parte del genoma que codifica las proteínas. La respuesta podría estar más bien en las regiones no codificantes del genoma, sobre todo en los promotores, las partes del genoma que controlan en última instancia si se producen o no las proteínas.
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El equipo dirigido por Atsushi Takata, del RIKEN CBS, examinó las variantes genéticas "de novo" -nuevas mutaciones que no se heredan de los padres- en estas partes del genoma.
Los investigadores analizaron un amplio conjunto de datos de más de 5.000 familias, lo que lo convierte en uno de los mayores estudios de genoma completo del TEA realizados hasta la fecha. Se centraron en los TAD, estructuras tridimensionales del genoma que permiten interacciones entre distintos genes cercanos y sus elementos reguladores.
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Descubrieron que las mutaciones de novo en los promotores aumentaban el riesgo de TEA sólo cuando los promotores estaban situados en TAD que contenían genes relacionados con el TEA. Al estar cerca y en el mismo TAD, estas mutaciones de novo pueden afectar a la expresión de genes relacionados con el TEA.
De este modo, el nuevo estudio explica por qué las mutaciones pueden aumentar el riesgo de TEA incluso cuando no están localizadas en regiones codificadoras de proteínas o en los promotores que controlan directamente la expresión de los genes relacionados con el TEA.
"Nuestro descubrimiento más importante fue que las mutaciones de novo en las regiones promotoras de los TAD que contienen genes conocidos de TEA están asociadas con el riesgo de TEA, y es probable que esto esté mediado por interacciones en la estructura tridimensional del genoma", afirma Takata.
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Para confirmarlo, los investigadores editaron el ADN de células madre mediante el sistema CRISPR/Cas9, realizando mutaciones en promotores específicos. Como era de esperar, observaron que un único cambio genético en un promotor provocaba alteraciones en un gen asociado al TEA dentro del mismo TAD.
Dado que numerosos genes relacionados con el TEA y el neurodesarrollo también se vieron afectados en las células madre mutantes, Takata compara el proceso con un "efecto mariposa" genómico en el que una única mutación desregula genes asociados a la enfermedad que se encuentran dispersos en regiones distantes del genoma.
Takata cree que este hallazgo tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.
"Como mínimo, a la hora de evaluar el riesgo de un individuo de padecer TEA, ahora sabemos que tenemos que mirar más allá de los genes relacionados con el TEA cuando hagamos la evaluación del riesgo genético, y centrarnos en TAD enteros que contengan genes relacionados con el TEA", explica Takata.
"Además, una intervención que corrija las interacciones aberrantes promotor-reforzador causadas por una mutación del promotor también podría tener efectos terapéuticos en el TEA".
Para comprender mejor las raíces genéticas del TEA es crucial seguir investigando con más familias y pacientes.
"Al ampliar nuestra investigación, comprenderemos mejor la arquitectura genética y la biología del TEA, lo que conducirá a una gestión clínica que mejore el bienestar de las personas afectadas, sus familias y la sociedad", afirma Takata.
