"La resistencia natural al efecto de la capsaicina en las aves llevó a los investigadores a investigar una variante genética específica que parece estar asociada con la resistencia al dolor. Descubrieron que la variante humana K710N redujo el dolor asociado con la capsaicina al tiempo que mejoraba los beneficios protectores de TRPV1. Los hallazgos podrían allanar el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos para controlar el dolor."
Los investigadores de Stanford Medicine han descubierto una posible nueva forma de tratar el dolor sin el uso de opioides.Al enfocarse en un área específica de un conocido receptor del dolor, pudieron reducir la sensibilidad al dolor en ratones sin afectar las otras funciones del receptor, como la sensibilidad al calor. Muchos criadores de pollos saben que las ardillas y los ratones no comerán alimento para pollos con capsaicina, el químico que le da a los chiles su sabor picante. En los mamíferos, la capsaicina activa un receptor del dolor para provocar una sensación de ardor. En la mayoría de las especies de aves, la capsaicina tiene poco efecto.
“Resulta que las aves son naturalmente resistentes a la capsaicina”, dijo Eric Gross, MD, Ph.D., profesor asociado de anestesiología, medicina perioperatoria y del dolor.
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Ese hecho llevó a Gross a preguntarse si era posible que los humanos tuvieran una variante genética que hiciera que el receptor, conocido como miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico del receptor transitorio, o TRPV1, fuera más parecido a un pájaro y más resistente al dolor.
En un estudio que se publicará el 1 de febrero en Journal of Clinical Investigation , el equipo de Gross y colaboradores internacionales identificaron una variante genética específica de TRPV1 que reduce la sensibilidad al dolor en humanos. Aunque esta variante es extremadamente rara, los investigadores pudieron replicar los efectos del gen alterado con un fármaco diseñado a medida.
- No puedo tocar esto :
Los investigadores utilizaron primero un enfoque computacional para encontrar variantes genéticas del TRPV1 humano que se asemejan al TRPV1 aviar. Cuando probaron estas variantes en células genéticamente modificadas, una variante, conocida como K710N, redujo drásticamente la reacción del receptor a la capsaicina.
"Nos sorprendió bastante que hubiera una disminución tal en la actividad de la respuesta de TRPV1 a la capsaicina cuando creamos esa variante genética", dijo Gross, quien es el autor principal del estudio. “Llegó al punto en que lo intentamos varias veces para asegurarnos de que eso era realmente lo que estábamos viendo”.
A continuación, utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR/Cas9 para crear ratones con la mutación K710N. El plan era ver si estos ratones encontrarían apetecible la comida para pájaros mezclada con capsaicina que los ratones normales rechazan. La respuesta fue más inmediata de lo que esperaban los investigadores: tan pronto como se colocó la comida picante para pájaros en el suelo de su jaula, los ratones normales levantaron las patas tanto como pudieron para evitar tocar la capsaicina, lo que sugiere que incluso el contacto con la piel causa dolor. Mientras tanto, los ratones K710N levantaron las patas con mucha menos frecuencia y se sintieron lo suficientemente cómodos con la capsaicina como para probar un poco de comida picante para pájaros.
Con base en estas y otras respuestas conductuales, Gross estima que la mutación redujo el dolor en aproximadamente un 50 %.
- Reduciendo el dolor:
Los receptores TRPV1 en nuestras neuronas sensoriales hacen más que generar una sensación de ardor cuando comemos chiles. También responden a otros estímulos como el calor y las lesiones físicas, desempeñando un papel importante para protegernos del peligro, y regulan la temperatura corporal.
“No querrás quitarte toda la sensación de dolor”, dijo Gross. “Todavía quieres tener a alguien, si coloca su mano sobre una estufa caliente o pisa un Lego, para tener esa sensación de dolor”.
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Los ratones K710N disfrutaron de un punto medio feliz: sintieron menos dolor pero aún podían sentir estímulos dañinos y mantener la temperatura corporal normal. “Pudimos reducirlo en lugar de eliminarlo por completo”, dijo Gross.
TRPV1 tiene aún más funciones en todo el cuerpo, como la protección contra el daño a los órganos. Los investigadores encontraron que la variante K710N retuvo e incluso mejoró estos beneficios protectores de TRPV1. Las células del corazón con la variante, por ejemplo, tenían menos probabilidades de morir cuando se les privaba temporalmente de oxígeno.
- Medicamento a la medida:
Con una comprensión precisa de cómo la mutación K710N cambió la estructura y la función de TRPV1, los investigadores pudieron diseñar un fármaco que tuvo el mismo efecto. Cuando administraron el fármaco, un péptido llamado V1-cal, a ratones mediante inyección o infusión, redujo su sensibilidad a la capsaicina y disminuyó el dolor crónico por lesión nerviosa. Al igual que la mutación K710N, el fármaco tuvo poco impacto en la sensación de calor y la regulación de la temperatura corporal.
" Muchos criadores de pollos saben que las ardillas y los ratones no comerán alimento para pollos con capsaicina, el químico que le da a los chiles su sabor picante. La imagen es de dominio público."
En comparación con los intentos anteriores de tratar el dolor al apuntar a TRPV1, el nuevo fármaco inspirado en pollos funciona de manera más selectiva, con menos efectos secundarios.
“La gente siempre ha utilizado un enfoque directo, por lo que buscaron formas de activar o bloquear específicamente el receptor”, dijo Gross. "Ese ha sido un desafío porque la activación del receptor causa dolor, mientras que la inactivación puede causar cambios no deseados en la temperatura corporal".
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Una alta concentración de capsaicina activa y finalmente insensibiliza el receptor, y se ha utilizado en cremas o parches analgésicos, pero los tratamientos aumentan el dolor antes de reducirlo. Por otro lado, los medicamentos que bloquean el receptor han fallado en los ensayos clínicos porque provocan que las personas se sobrecalienten.
“En lugar de activar o desactivar directamente el receptor, el fármaco que desarrollamos modula solo un área específica del receptor”, dijo. "Podemos evitar los efectos secundarios que han estado plagando el descubrimiento de fármacos para TRPV1 durante bastante tiempo".
Créditos: neurosciencenews.com
